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本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。。马唐是一个普通的车夫，为了给身患绝症的女儿筹钱手术，他不得不听人指使，将一个年轻女警官的尸体带到塔兰河处理掉，这对一向中规中矩的马唐来说实在是一件棘手的事情。然而更糟糕的还在后面，一个受伤的名叫许幽的女警察搭上了马唐的车，要他带自己去桑洲城追捕杀人不眨眼的杀手"鬼刀"。 马唐一路和这个女警察周旋着，想方设法不让她注意到马车后面藏着的尸体。在一家客栈歇脚时，一张无意中瞥见的通缉令让马唐毛骨悚然：原来许幽才是那个杀人不眨眼的"鬼刀"！ 在路旁休息时，马唐趁许幽不备想要袭击她，没想到许幽却有如脑后长眼，三下两下将马唐掀翻在地，马唐走投无路之下亮出了藏在马车后面的尸体，叫嚣着说自己也是杀人犯，警告许幽不要为所欲为。 许幽没有杀马唐，让马唐继续赶路。而当马唐收拾马车准备重新启程时，油布下的一只手忽然紧紧的攥住了他，马唐这才发现躺在马车后面的那个女警察原来根本没死。马唐深知两人不是许幽的对手，只得让女警察楚江亭一动不动的继续躺在车里。 马车继续前行。路上，马唐向许幽说了女儿患病以及自己被迫处理尸体的经过。许幽感慨自己也有一个慈爱的父亲，这回就是想让马唐送她再去看一眼父亲。相处中，马唐渐渐发现许幽冰冷的背后也有着一丝不愿显露出来的温暖，他开始慢慢同情起这个女凶手。 夜晚投店休息时，马唐夜里悄悄爬起来想要放走趟在马车后面的楚江亭，却被许幽发现。许幽执意要杀楚江亭灭口，马唐百般劝阻，许幽最终心软答应放过楚江亭。可没想到楚江亭却并不领情，她出人意料的用手铐一头铐住许幽，一头铐住马唐，自己则驾车直奔警局。 然而半路上却再度遭遇不测，一群冒充"鬼刀"的土匪拦住了马车想要抢劫，危急时刻三人联手击退了土匪。楚江亭自觉理亏，答应带许幽回桑洲城去看父亲最后一眼，然后再带他们去投案自首。 三人驾着马车终于抵达了桑洲城。楚江亭和马唐本以为将要见到一场父女挥泪离别的场景，没想到许幽却出人意料的举枪对准了父亲……。